艾滋病疫苗的關(guān)鍵時(shí)刻

　　臨床試驗(yàn)志愿者招募引發(fā)關(guān)注;中國(guó)自主研發(fā)、具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán);針對(duì)一種在中國(guó)感染最多的HIV病毒毒株

　　6月15日早上9點(diǎn)，北京佑安醫(yī)院的一間會(huì)議室內(nèi)已經(jīng)坐了4位早早前來(lái)的志愿者，這些人中有90后的學(xué)生、80后的年輕母親，也有70后的醫(yī)學(xué)愛(ài)好者。他們此行的共同目的是想成為艾滋病疫苗的臨床志愿者。此刻，他們正翻看著手中的知情同意書。

　　擺放在北京佑安醫(yī)院的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)志愿者招募啟事。

　　事情緣起于今年6月份，中國(guó)疾控中心艾滋病預(yù)防控制中心發(fā)布了一則招募信息，中國(guó)自主研發(fā)、具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的艾滋病疫苗(DNA-rTV)招募160名II期臨床志愿者，要求年齡在18-55歲之間，身體健康，HIV陰性，試驗(yàn)周期為2年。

　　近年來(lái)，艾滋病疫苗的研發(fā)是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，自1987年首個(gè)艾滋病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)至今，全球已開(kāi)展了300余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在中國(guó)，包括疾控中心、清華大學(xué)、吉林大學(xué)和上海公共衛(wèi)生臨床中心等在內(nèi)的諸多機(jī)構(gòu)的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都在挑戰(zhàn)這一世界難題。然而，進(jìn)展卻并不順利。

　　“事實(shí)上，能進(jìn)行到人體試驗(yàn)階段已經(jīng)很不容易了，有權(quán)威專家的研究在業(yè)內(nèi)被笑稱為‘見(jiàn)鼠死’，一到動(dòng)物試驗(yàn)環(huán)節(jié)就會(huì)失敗。”一位不愿透露姓名的艾滋病疫苗專家表示。

　　而此次招募志愿者的艾滋病疫苗DNA-rTV是世界上首個(gè)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段的復(fù)制型病毒載體艾滋病疫苗。前期已完成的四項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均較為理想。

　　“按照計(jì)劃，我們應(yīng)該可以在2025年前看到這款疫苗的保護(hù)率數(shù)據(jù)。”疾控中心艾滋病防治首席專家，同時(shí)也是DNA-rTV項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人邵一鳴教授對(duì)新京報(bào)記者表示。

　　接種艾滋病疫苗“不存在感染可能”

　　招募信息發(fā)布后，公眾反響十分熱烈，甚至還上了微博熱搜。這讓北京佑安醫(yī)院負(fù)責(zé)接待咨詢者的夏醫(yī)生感到驚訝，“我們一直都這么招募，沒(méi)想到這次會(huì)突然上熱搜。”夏醫(yī)生表示，近期前來(lái)咨詢的人很多，“最多一天能有20個(gè)左右，年輕人比較多，什么行業(yè)都有。”

　　臨床試驗(yàn)在北京佑安醫(yī)院和杭州浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院同時(shí)啟動(dòng)，邵一鳴表示，一方面是考慮到兩家醫(yī)院有艾滋病研究和治療基礎(chǔ)，另一方面，一南一北兩個(gè)臨床中心也有助于收集不同地區(qū)人群的數(shù)據(jù)。

　　根據(jù)招募信息，參與整個(gè)項(xiàng)目的受試者會(huì)得到15000元的補(bǔ)助，分期發(fā)放到銀行卡中。

　　不過(guò)，經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助并非志愿者們考量的重點(diǎn)。一位前來(lái)咨詢的70后志愿者對(duì)新京報(bào)記者說(shuō)，他平時(shí)就對(duì)醫(yī)學(xué)比較感興趣，看到招募信息后過(guò)來(lái)，“想為醫(yī)學(xué)進(jìn)步做點(diǎn)貢獻(xiàn)”。一位90后學(xué)生志愿者則表示，他想“解鎖人生新體驗(yàn)”，因此，他還叫來(lái)了朋友一起參與。

　　參與該項(xiàng)目的志愿者還有來(lái)自關(guān)注性少數(shù)群體的民間公益社團(tuán)向陽(yáng)花開(kāi)的成員，“我們也希望可以為研究出一份力。”志愿者闖闖說(shuō)。

　　要想正式成為臨床志愿者并不容易，他們需要在了解試驗(yàn)?zāi)康?、流程以及潛在風(fēng)險(xiǎn)后，簽署知情同意書，并通過(guò)包括問(wèn)詢、體檢在內(nèi)的一系列篩選。只有在符合標(biāo)準(zhǔn)且本人自愿的情況下，才能參與臨床試驗(yàn)。

　　北京佑安醫(yī)院感染中心副主任張彤告訴新京報(bào)記者，招募過(guò)程中，大家問(wèn)的最多的問(wèn)題就是會(huì)不會(huì)因?yàn)榻臃N疫苗而感染艾滋病。實(shí)際上，疫苗里沒(méi)有真正的HIV病毒，只是人工合成的部分HIV病毒基因片段，“不存在感染的可能。”

　　一般情況下，新藥和新疫苗在上市前需要通過(guò)I、II、III期臨床試驗(yàn)，通俗來(lái)講，這三期的目的分別是測(cè)試該產(chǎn)品是否安全、是否有效，以及是否普遍有效。夏醫(yī)生介紹，此次臨床試驗(yàn)屬于II期的a階段，主要目的是測(cè)試間隔多長(zhǎng)時(shí)間接種疫苗效果最好。

　　知情同意書顯示，DNA-rTV疫苗的前幾期試驗(yàn)已分別在2009年、2014年和2017年完成，受試者合計(jì)232名。試驗(yàn)證實(shí)了該疫苗在人體具有良好的安全性和一定的有效性。

　　就本期臨床試驗(yàn)而言，志愿者需要在未來(lái)2年時(shí)間內(nèi)定期到醫(yī)院進(jìn)行檢查和參與隨訪。由于經(jīng)常出差，無(wú)法按時(shí)隨訪，新京報(bào)記者遇到的那位70后志愿者并未簽署知情同意書。

　　這種情況十分正常。張彤告訴新京報(bào)記者，志愿者在體檢合格后，甚至是接種之后退出試驗(yàn)的都有，退出原因包括工作變動(dòng)、個(gè)人突發(fā)狀況或者單純不想再參加。“在試驗(yàn)過(guò)程中隨時(shí)退出是受試者的權(quán)利。”

　　“曾經(jīng)有志愿者瞞著家人來(lái)參加試驗(yàn)，后來(lái)因?yàn)閹Щ丶业闹橥鈺患胰朔鰜?lái)就退出了。也有志愿者要求把知情同意書寄存在我們這里。”夏醫(yī)生表示。

　　截至6月20日，浙醫(yī)一院已招滿56名受試者，佑安醫(yī)院招募了80余人，剩下的20余個(gè)名額后期將進(jìn)行再次招募。

　　“安裝了HIV病毒基因片段的小船”

　　現(xiàn)年62歲的邵一鳴已經(jīng)研究艾滋病疫苗近40年，他也是國(guó)內(nèi)最早關(guān)注艾滋病的研究人員之一。1993年，他曾與多位專家一起在云南開(kāi)展了發(fā)展中國(guó)家最早的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)，然而結(jié)果并不理想。

　　現(xiàn)在，他參與的第二個(gè)艾滋病疫苗項(xiàng)目DNA-rTV疫苗已經(jīng)成為全球使用復(fù)制性載體的艾滋病疫苗中走得最遠(yuǎn)的。

　　所謂復(fù)制性載體的疫苗可以形象理解為，把HIV病毒基因片段像一塊木板一樣，安裝到一艘小船中，這艘小船就是痘苗病毒——一種曾作為天花疫苗在中國(guó)廣泛接種的疫苗。

　　小船進(jìn)入人體后，會(huì)在2周內(nèi)持續(xù)繁殖，以不斷刺激人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗體，因此被稱為“活疫苗”。與不繁殖，僅逐步衰減的“死疫苗”相比，“活疫苗”的免疫效果更強(qiáng)，更持久。

　　“使用具有復(fù)制性的痘苗病毒是這個(gè)疫苗與國(guó)際上其他艾滋病疫苗最大的不同點(diǎn)之一。”邵一鳴說(shuō)。

　　小船，即疫苗載體的選擇至關(guān)重要。在歷史上，也曾有其他公司嘗試過(guò)不同類型的小船，然而以失敗告終。

　　美國(guó)制藥巨頭默克公司的Ad5曾被稱為艾滋病疫苗中的“希望之星”。這種疫苗選擇的載體小船是腺病毒，也就是人們熟知的感冒病毒。

　　然而，該疫苗在泰國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，非但不能有效預(yù)防感染或降低艾滋病患者血液中的HIV水平，反而增加了部分志愿者的HIV病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)。2009年，該試驗(yàn)被叫停。

　　這是諸多艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)中唯一被證明無(wú)效且有害的試驗(yàn)，在那之后，以腺病毒為載體的艾滋病技術(shù)路線宣告失敗。

　　志愿者需要簽署的知情同意書。 新京報(bào)記者 韓沁珂 攝

　　“任何研究都不能對(duì)受試者有害。”邵一鳴向新京報(bào)記者解釋稱，該試驗(yàn)的失敗主要在于疫苗載體的選擇錯(cuò)誤。由于部分受試者曾經(jīng)感染過(guò)感冒病毒，免疫系統(tǒng)對(duì)此有記憶反應(yīng)，所以當(dāng)感冒病毒的小船駛?cè)肴梭w，會(huì)觸發(fā)反應(yīng)，白細(xì)胞大量增殖，正好為HIV病毒的繁殖提供了溫床。

　　而DNA-rTV疫苗選擇的載體是痘苗病毒，由于天花已經(jīng)滅絕多年，人不會(huì)從自然界中感染到，免疫系統(tǒng)也就不會(huì)有記憶反應(yīng)。即使中國(guó)最后一批接種過(guò)天花疫苗的人，現(xiàn)在也40歲了，經(jīng)過(guò)這么長(zhǎng)時(shí)間，記憶反應(yīng)已微乎其微。

　　“80后應(yīng)該沒(méi)有人接種過(guò)。”在咨詢過(guò)程中，夏醫(yī)生說(shuō)到此處，幾位志愿者不約而同地?cái)]起袖子，露出胳膊上小指甲蓋大小的橢圓印記。他笑著解釋，“你們那是接種卡介苗的印。”此時(shí)，剛好一位年齡較長(zhǎng)的女醫(yī)生推門而入。作為中國(guó)最后一批接種者，她的左上臂外側(cè)留有一個(gè)幾乎不可見(jiàn)的花形痕跡。

　　DNA-rTV疫苗采取活疫苗的技術(shù)路線，在效果可能更強(qiáng)的同時(shí)，也帶來(lái)了更大的安全性挑戰(zhàn)。為了進(jìn)一步確保安全性，邵一鳴團(tuán)隊(duì)將痘苗病毒小船上的一塊毒力基因木板卸掉，換上了HIV基因片段。“這讓痘苗病毒的毒力減弱了500-1000倍以上。”并規(guī)定，只有免疫系統(tǒng)完全健康的人才能接種。邵一鳴介紹稱，參與前幾期臨床試驗(yàn)的200余位受試者，只發(fā)生了1例低燒，持續(xù)不到2天。作為對(duì)比，有近1/3的人都在接種天花疫苗后出現(xiàn)了中低度發(fā)燒。

　　艾滋病疫苗研發(fā)像黑夜中行路

　　曾有研究者將艾滋病疫苗的研發(fā)比作黑夜中行路，格外艱難。

　　由于HIV病毒的高危險(xiǎn)性，研究者無(wú)法在疫苗中直接使用減毒或滅活的HIV病毒，只能使用基因工程技術(shù)來(lái)人工合成。按照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的要求，HIV病毒的病毒殺滅水平要達(dá)到單次殺滅一萬(wàn)億個(gè)病毒，而是否達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有技術(shù)水平甚至無(wú)法驗(yàn)證。

　　研究者常用公眾更熟悉的流感病毒來(lái)做類比。流感病毒變化多樣，需要每年接種新疫苗進(jìn)行預(yù)防，但和HIV病毒的變化相比還是小巫見(jiàn)大巫。

　　上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心徐建青教授說(shuō)，“一個(gè)艾滋病患者身上所攜帶的病毒種類可能超過(guò)全球范圍內(nèi)的流感病毒種類。”考慮到在世界不同地區(qū)有不同的流行株，想要研制出一款能針對(duì)所有毒株的疫苗難度很大。

　　邵一鳴團(tuán)隊(duì)研制的這款DNA-rTV疫苗也只適用于部分毒株。該疫苗針對(duì)的是一種在中國(guó)感染最多的HIV病毒毒株，中國(guó)約40%的HIV病毒感染者都感染了這一毒株。

　　“我們目前在做的還是概念驗(yàn)證，只要科學(xué)上證明是有效的，那么針對(duì)中國(guó)剩余60%流行毒株的疫苗，預(yù)計(jì)一兩年就可以完成。”邵一鳴表示。

　　而且，不需要讓所有的毒株都有相對(duì)應(yīng)的疫苗，一般情況下免疫屏障的建立只要超過(guò)一定比例就可以實(shí)現(xiàn)有效預(yù)防。也就是說(shuō)，如果身邊的人都不會(huì)感染病毒，某個(gè)個(gè)體是否攜帶病毒或是否接種疫苗也就不那么重要了。

　　在徐建青看來(lái)，預(yù)防性疫苗發(fā)生作用的過(guò)程好像用槍打靶。上世紀(jì)已經(jīng)滅絕的天花病毒就像固定靶，只需要通過(guò)調(diào)整優(yōu)化來(lái)?yè)糁邪行模鳫IV病毒則相當(dāng)于多個(gè)移動(dòng)靶，難以同時(shí)擊中多個(gè)靶子。

　　“靶心”在哪里是困擾研究者多年的難題。針對(duì)這一問(wèn)題，徐建青是最早提出“攻擊病毒保守區(qū)”這一思路的研究者之一。在他看來(lái)，HIV病毒的變異是由逆轉(zhuǎn)錄酶功能缺陷造成的隨機(jī)突變形成，病毒序列中始終不變的“保守區(qū)”可能正是維持病毒生存的關(guān)鍵點(diǎn)，而這個(gè)“保守區(qū)”，就像天神阿喀琉斯之踵，或許能成為破壞“金剛不壞之身”的關(guān)鍵。

　　“蛇打七寸”，徐建青說(shuō)，通過(guò)攻擊HIV病毒保守區(qū)，或許能夠獲得更加廣泛的防護(hù)效果。在過(guò)去的幾年中，徐建青團(tuán)隊(duì)也一直在優(yōu)化他們的艾滋病疫苗。然而，“整個(gè)研發(fā)過(guò)程耗時(shí)非常長(zhǎng)，加上觀察動(dòng)物反應(yīng)的時(shí)間，每輪疫苗優(yōu)化需耗時(shí)4個(gè)月左右。一年可能只能進(jìn)行3輪優(yōu)化。”

　　此外，缺少合適的動(dòng)物模型也是艾滋病疫苗研發(fā)路上的障礙之一。HIV病毒只可以在黑猩猩和長(zhǎng)臂猿身上發(fā)生與人體類似的復(fù)制行為。“艾滋病最早就是猩猩傳染給人的。”邵一鳴提到。但是作為重點(diǎn)保護(hù)動(dòng)物，這些動(dòng)物被禁止用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。

　　種種困難讓艾滋病疫苗的研發(fā)漫長(zhǎng)而艱難。距離首例艾滋病病例于1981年在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)，艾滋病疫苗的研發(fā)已經(jīng)走過(guò)了近40年的時(shí)光。截至2018年6月，全球已經(jīng)進(jìn)行了302次臨床試驗(yàn)，然而至今，尚未有艾滋病疫苗上市。

　　在艾滋病疫苗的研發(fā)中，中國(guó)研究者占據(jù)一定優(yōu)勢(shì)。

　　在世界范圍內(nèi)，艾滋病疫苗方面，擁有自主技術(shù)路線、自主研究能力，且擁有良好疾病資源的國(guó)家很少，中國(guó)正好是其中之一。邵一鳴說(shuō)，“中國(guó)男同性戀群里的艾滋病新發(fā)感染率是全世界最高的之一，先發(fā)感染率越高，III期臨床試驗(yàn)中所需要的樣本數(shù)量就越少，有利于研發(fā)進(jìn)程的加快。”此外，中國(guó)臨床試驗(yàn)的志愿者招募能力和管理能力較強(qiáng)，這也為新疫苗研發(fā)提供了幫助。

　　曾有人用攀登珠穆朗瑪峰的比喻來(lái)評(píng)價(jià)艾滋病疫苗的研發(fā)進(jìn)展，“以前我們只能遠(yuǎn)遠(yuǎn)地看著，現(xiàn)在我們走近了，看清了上山的路，并且大概知道要怎么走了。”

　　除了等待疫苗，我們還能做什么?

　　邵一鳴的右手食指有一道極淺的痕跡，這是他30年前在研究艾滋病患者淋巴切片時(shí)不慎劃傷的。“當(dāng)時(shí)什么措施或藥物都沒(méi)有，只能聽(tīng)天由命，好在沒(méi)事。”

　　許多年前，由于缺乏有效的預(yù)防、阻斷和治療艾滋病的途徑，高危人群在暴露后往往無(wú)計(jì)可施，只能像賭博一樣，等待“感染”的大悲或“未感染”的大喜。

　　即使是現(xiàn)在，人們對(duì)艾滋病的恐懼仍然存在。有受訪者說(shuō)，曾經(jīng)有研究生家長(zhǎng)來(lái)跟導(dǎo)師商量，希望盡量不要讓自家孩子接觸活的HIV病毒，也有研究人員因?yàn)檠芯縃IV病毒而難找女朋友。

　　上世紀(jì)90年代，“雞尾酒療法”問(wèn)世，聯(lián)合使用三種或三種以上抗病毒藥物，讓艾滋病從“致死”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;可控”。“現(xiàn)在，艾滋病其實(shí)可以被看作是一種需要長(zhǎng)期或終身服藥的慢性病，就像高血壓、糖尿病一樣。”張彤表示。

　　隨著治療手段的逐步成熟，醫(yī)療和衛(wèi)生部門開(kāi)始將工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)向針對(duì)高危人群的預(yù)防和保護(hù)。

　　控制傳染源、切斷傳播渠道、保護(hù)易感人群是目前傳染病防治的主要思路，其中艾滋病疫苗就是用來(lái)保護(hù)易感人群的，一旦疫苗問(wèn)世，將給艾滋病防治工作帶來(lái)巨大改變，張彤稱。

　　但是在疫苗出現(xiàn)之前，多種預(yù)防方案也在研究當(dāng)中。北京地壇醫(yī)院艾滋病感染臨床與研究中心主任張福杰告訴新京報(bào)記者，對(duì)于健康人群，應(yīng)避免吸毒等不安全行為和不安全性行為;對(duì)于高危群體，除了做好定期檢測(cè)，還可以通過(guò)暴露前預(yù)防(即PrEP，通過(guò)每天服用兩種藥物制成的復(fù)合制劑來(lái)減少高危人群感染HIV病毒的風(fēng)險(xiǎn))來(lái)進(jìn)行艾滋病預(yù)防。

　　盡管PrEP的安全性和有效性已得到認(rèn)可，但是在中國(guó)，高危人群中知道并愿意采用這種預(yù)防方式的比例卻并不高。一項(xiàng)2011年進(jìn)行的針對(duì)西部男男性行為群體對(duì)PrEP認(rèn)知程度和使用意愿的調(diào)查顯示，知道PrEP這種預(yù)防方式的比例不到3成，而使用過(guò)的僅不到1%。

　　在向陽(yáng)花開(kāi)與醫(yī)院合作的幾次倡導(dǎo)PrEP研討會(huì)上，參與者對(duì)PrEP藥物的價(jià)格和副作用有所擔(dān)憂。并且，PrEP的藥物目前在國(guó)內(nèi)缺少合法購(gòu)買途徑。一位志愿者表示，“都是朋友出去玩的時(shí)候帶幾瓶回來(lái)，或者找專門的代購(gòu)。”

　　張福杰提到，隨著艾滋病防治工作的推進(jìn)，很多人都已經(jīng)知道要使用安全套、不共用注射器等，但是“知道”和“行動(dòng)”之間仍有距離。“就像我知道抽煙不好，也還會(huì)忍不住點(diǎn)上一根煙一樣。知識(shí)可以帶來(lái)改變，但又難以改變行為。”他表示，如果經(jīng)常會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)行為，建議通過(guò)暴露前預(yù)防或者事后阻斷的方式來(lái)降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

　　“我們還是建議盡量減少危險(xiǎn)行為，即使艾滋病疫苗研發(fā)成功，也只能預(yù)防艾滋病，而不能降低感染其他病毒的風(fēng)險(xiǎn)。”研究者們都提到了這一點(diǎn)。

　　新京報(bào)記者 韓沁珂