編者按

　　對(duì)付惡性腫瘤，核酸藥物因良好的靶向性和治療效果，近年來受到了越來越多的關(guān)注。科學(xué)家仍在努力尋找新的靶向藥物和研究方向，在對(duì)付腫瘤時(shí)喚醒人體自身的免疫機(jī)能，讓抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。

　　今年8月出版的國際知名學(xué)術(shù)期刊、美國癌癥協(xié)會(huì)會(huì)刊《癌癥研究》(《CancerResearch》)封面文章報(bào)道了南開大學(xué)藥學(xué)院楊誠教授課題組研究成果。課題組研究了腫瘤惡性演進(jìn)中抑癌基因共沉默現(xiàn)象，并針對(duì)這一現(xiàn)象設(shè)計(jì)了通過納米微球運(yùn)載的人工單鏈環(huán)狀DNA，通過吸附miRNA以提高機(jī)體抑癌基因的表達(dá)水平，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

　　打破“共沉默”有助抑癌

　　傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物大部分靶向單個(gè)癌基因而不是抑癌基因，特別是幾乎沒有能夠同時(shí)靶向多種抑癌基因的抗腫瘤藥物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分調(diào)動(dòng)起它們的積極性，對(duì)付腫瘤或許會(huì)是另一種景象。”楊誠說道。

　　什么是基因共沉默呢?楊誠解釋說，基因沉默指存在于生物體內(nèi)的基因并沒有丟失或者損傷，但該基因不表達(dá)或表達(dá)量極低的現(xiàn)象。“和人一樣，多個(gè)基因都不‘講話’，就是基因共沉默現(xiàn)象，這樣的沉默在對(duì)付腫瘤時(shí)是很可怕的。”楊誠形象地說道。

　　據(jù)了解，基因沉默是真核生物細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)節(jié)的一種重要手段，也是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)方向。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中miRNA-9可同時(shí)抑制三個(gè)抑癌基因KLF17，CDH1和LASS2的表達(dá)。因此，科學(xué)家們正在努力實(shí)驗(yàn)，以尋找減少miRNA-9在癌細(xì)胞內(nèi)水平的辦法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高病人體內(nèi)抑制基因的表達(dá)水平，有效地抵抗腫瘤。

　　新環(huán)狀DNA成“吸附”海綿

　　楊誠介紹，團(tuán)隊(duì)在研究中設(shè)計(jì)了一種特殊的單鏈環(huán)狀DNA(CSSD)，該環(huán)狀DNA的設(shè)計(jì)是模擬體內(nèi)存有的環(huán)狀RNA(circRNA)，circRNA在進(jìn)化上具有高度保守性，并且比線性RNA更穩(wěn)定。能以進(jìn)一步提升它在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，讓它吸附miRNA-9，抑制其功能。

　　楊誠介紹說，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也驗(yàn)證了當(dāng)初的設(shè)想。結(jié)果顯示，CSSD能夠通過吸附致癌miRNA-9，釋放抑癌基因，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”現(xiàn)象，這些抑癌基因在癌細(xì)胞內(nèi)活力增加，表達(dá)提升，從而有效地抑制了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果表明在肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等miRNA-9含量較高的腫瘤中，這一新型環(huán)狀DNA藥物具有明顯的吸附效果，可以充分調(diào)動(dòng)抑癌基因的積極性和主動(dòng)性。

　　新靶點(diǎn)藥前景廣

　　楊誠介紹，在體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他們開發(fā)設(shè)計(jì)的人工單鏈環(huán)狀DNA對(duì)于正常細(xì)胞和小鼠各臟器都沒有明顯的毒性作用，且對(duì)小鼠免疫有一定的增強(qiáng)。因此，這項(xiàng)研究提出了一種新的并且穩(wěn)定有效的miRNA抑制劑—CSSD來釋放串聯(lián)“共沉默”的抑癌基因。“從吸附miRNA釋放共沉默的抑癌基因的角度看，我們的研究或許為腫瘤的治療提供了一個(gè)多靶點(diǎn)潛在抗腫瘤藥物。”楊誠略帶興奮地說道，“雖然前路依然漫長，但總算邁出了第一步。”

　　目前研發(fā)方向主要針對(duì)表觀遺傳調(diào)控惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及非編碼核酸藥物開發(fā)。此前，在國際上首次報(bào)道的多西環(huán)素“老藥新用”抗腫瘤靶點(diǎn)PAR1，就是楊誠團(tuán)隊(duì)的研究成果。如今，這一研究作為新型靶向藥已進(jìn)入了Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，楊誠和他的團(tuán)隊(duì)無疑又打開了對(duì)抗腫瘤的一扇新門。